5。4 工艺用水5 4，2 纯化水可直接用于部分药品生产.也是制备注射用水的水源,1.纯化水的制备方法很多,如蒸馏法 离子交换法，反渗透法等.在确定纯化水制备工艺流程时、应根据药品生产工艺要求，结合当地的水质,供水条件。能源供应。三废处理要求。以及投资控制等因素优化选择,使纯化水质量符合现行.中华人民共和国药典.各项检查指标，由于原水中所含的氯化物。硫酸盐.硝酸盐 亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率,所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况、原规范规定了电阻率必须大于0。5MΩ。cm的要求、但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化.因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标。中华人民共和国药典.2015版四部通则0681 制药用水电导率测定法 给出了不同温度下纯化水的电导率。见表3.表3,不同温度下纯化水的电导率标准，关于纯化水.注射用水的标准,我国药典与美国药典。欧盟药典在电导率、无机杂质控制指标 总有机碳.有机杂质控制指标.细菌内毒素、微生物等指标的限度控制方面不尽相同，见表4.对水质和药品质量存在一定影响、为控制水中各种杂质和微生物量，本标准在管网设计，管路的材质.加工 安装.维护等方面做了较多规定 表4、各国药典纯化水和注射用水标准。2，中国药典对纯化水有、微生物限度 规定 每1mL纯化水中细菌。霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu。水系统设备，管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中 细菌内毒素、增加，细菌内毒素又称、热原、注射后会使患者产生热原反应。严重的会危及生命、细菌内毒素耐热性强.如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原，常规灭菌，121、灭菌30min，对它并无影响,必须加热至180，4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒。耐腐蚀及经得起消毒的材料.纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键，在纯化水管材选择方面应考虑以下因素，1,材料的化学稳定性、纯化水是一种极好的溶剂.为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小，必须选择化学稳定性极好的管材,也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少.2，管道内壁的光洁度.管道内壁粗糙.即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖.导致微粒和细菌两项指标均不合格。3 管道及管件的接头处的平整度.接头处不平整或垫片尺寸不匹配.会产生水涡流和水滞留，造成微粒的沉积和微生物的繁殖.如果水系统使用了不适当的材料如PVC,运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中 采用不锈钢时、要选用焊接良好,内壁抛光的优质不锈钢,并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好 内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化。导致比未焊接时更易受到腐蚀,同时焊接还会使不锈钢表面粗糙，容易滞留水中的微生物从而形成生物膜,对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理.以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层、使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量、表面粗糙度为0、5μm时可视为光滑。粗糙度为0，25μm时可视为镜面程度。世界卫生组织，WHO，药品生产质量管理规范。附录3。制药用水、中规定制药用水管道如采用不锈钢,其材料级别必须为316 管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值。Ra.不得超过0。8μm、美国机械工程师协会生物工程设备.ASME、BPE。2014规定Ra小于或等于0。6μm、抛光可采用机械抛光或电抛光，而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性，纯化水储罐的通气口是外界含尘.含菌空气侵入水系统的主要途径、因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒。细菌的倒灌。3 为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染。纯化水的输送宜采用循环供水管道系统。并需保持一定的流速.使水流呈湍流状态,雷诺数Re 10000 以防止管壁形成微生物生物膜,生物膜是某些微生物应变的结果、它能保护微生物。一般的消毒剂很难将它杀灭,它的脱落便成了新的菌落。管路设计安装时要保持坡度.以利于放净剩水，还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位.管道的某些部位流量过低、微生物在这些管道表面，阀门和其他区域容易形成生物膜，成为持久性的污染源,生物膜很难消除。最好是防止它的生成.4 纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段.防止长期运行后.储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚。使水质下降，纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法，也可使用饱和蒸汽消毒.如采用后者，则纯化水储罐必须耐压，不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐、5.4,3。注射用水常用于无菌药品的配料.直接接触无菌药品的包材,器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等,1,注射用水的制备可采用蒸馏法,反渗透法和超滤法,由于反渗透法，超滤法均存在一定的缺陷，因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式，蒸馏法以纯化水作为原料.通过蒸发.汽液分离，冷凝等过程.去除水中的化学物质、微生物及细菌内毒素。以达到现行、中华人民共和国药典 注射用水的标准,2、为保证注射用水在储存 输送的过程中不受到二次污染.对储罐,输送管道及管件的材质有特殊的要求、必须使用无毒、耐腐蚀。可消毒灭菌、内壁抛光的优质不锈钢，如316L不锈钢，或其他不污染注射用水的材料、使用不锈钢材料时，要求采用内壁抛光的不锈钢管.并采用自动氩弧焊接，以保证焊接良好。内壁光滑，由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化 导致比未焊接时更易受到腐蚀，同时焊接还会使不锈钢表面粗糙、容易滞留水中微生物形成生物膜。对清洗和灭菌不利，因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层、使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力,注射用水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入注射用水系统的主要途径 因此,储罐的通气口必须安装0、22μm疏水性呼吸过滤器、防止微粒和微生物的侵入.3。为防止储存的注射用水受微生物污染、注射用水可采用70，以上保温循环的方式、原规范根据我国1998年版药品GMP的规定 储存方式包括80,以上保温储存和65.以上或4，以下保温循环的方式，根据使用经验。较高的储存温度也是不锈钢表面形成 红锈。的原因之一.故此次修订时,参照我国药品GMP、2010年修订,关于注射用水的条款,确定了70,以上保温循环的方式。药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则。通过验证自行确定注射用水的保存方式 为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染 注射用水输送系统应采用循环供水方式 循环干管应保持一定的流速、使水流呈湍流状态.雷诺数Re、10000。以免微生物的再生和细菌内毒素的形成，原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m、s、没有考虑到用水量的变化情况.当循环回路中有大用水量点时,如安瓿洗瓶机 使用点后的流量会降低。从而造成流速下降,比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速 从而保证整个循环回路中具有一定的流量、防止水流过慢.国际制药工程协会,ISPE、制药用水指南.中规定了此流速不应低于3ft,s，本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m，s,另外，注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度、避免出现水滞留及不易清洗的盲管，要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽。确保灭菌效果 关于循环系统中不循环支管段的长度问题 目前有不同的标准，原规范中规定不大于6倍，源自、国际制药工程协会，ISPE、制药用水指南、且其支管长度从主管中心开始计算,而,美国机械工程师协会 生物加工设备。ASME BPE、2014.中规定。L。D、2 其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度、如有阀门则到阀门密封面。D为非循环支管的长度。根据制药行业实际经验，L。D，3。同时保持循环系统水的湍流状态、可有效避免支管中水的滞留问题，因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准。且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面.如图1所示，图1，纯化水,注射用水使用点支管长度示意图，实际使用时、对于支管管径较小、如DN15,的使用点.由于阀门结构原因,L、D。3较难满足,此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件、或加大支管管径以满足要求，