5.4。工艺用水5，4。2，纯化水可直接用于部分药品生产，也是制备注射用水的水源,1。纯化水的制备方法很多。如蒸馏法 离子交换法，反渗透法等.在确定纯化水制备工艺流程时。应根据药品生产工艺要求,结合当地的水质。供水条件。能源供应 三废处理要求，以及投资控制等因素优化选择，使纯化水质量符合现行,中华人民共和国药典。各项检查指标。由于原水中所含的氯化物,硫酸盐,硝酸盐，亚硝酸盐等无机盐会影响纯化水的电导率。所以通过对电导率的监测可反映水质的变化情况。原规范规定了电阻率必须大于0 5MΩ,cm的要求,但实际上水的电阻率随着温度的不同而变化,因此本次修订时取消了纯化水的电阻率指标。中华人民共和国药典 2015版四部通则0681、制药用水电导率测定法,给出了不同温度下纯化水的电导率 见表3.表3、不同温度下纯化水的电导率标准、关于纯化水。注射用水的标准,我国药典与美国药典 欧盟药典在电导率。无机杂质控制指标。总有机碳、有机杂质控制指标.细菌内毒素 微生物等指标的限度控制方面不尽相同，见表4。对水质和药品质量存在一定影响 为控制水中各种杂质和微生物量。本标准在管网设计。管路的材质.加工。安装，维护等方面做了较多规定。表4。各国药典纯化水和注射用水标准。2 中国药典对纯化水有。微生物限度,规定。每1mL纯化水中细菌,霉菌和酵母菌总数不得超过100cfu。水系统设备、管道选材不当是造成水污染的主要原因,水系统的微生物污染还会导致纯化水中、细菌内毒素，增加,细菌内毒素又称，热原.注射后会使患者产生热原反应,严重的会危及生命、细菌内毒素耐热性强,如各种革兰氏阴性菌分离出来的热原,常规灭菌。121 灭菌30min 对它并无影响，必须加热至180、4h才能将它杀灭。因此纯化水储罐和输送管道所用材料应为无毒、耐腐蚀及经得起消毒的材料、纯化水输送管道的管材选择和管网设计是保证使用点水质的关键。在纯化水管材选择方面应考虑以下因素、1 材料的化学稳定性、纯化水是一种极好的溶剂、为了保证在输送过程中纯化水水质下降最小，必须选择化学稳定性极好的管材、也就是在所要求的纯化水中的溶出物最少.2，管道内壁的光洁度 管道内壁粗糙，即使微小的凹凸都会造成微粒的沉积和微生物的繁殖,导致微粒和细菌两项指标均不合格、3、管道及管件的接头处的平整度 接头处不平整或垫片尺寸不匹配，会产生水涡流和水滞留、造成微粒的沉积和微生物的繁殖 如果水系统使用了不适当的材料如PVC，运行后PVC中微量增塑剂会被浸出到水中，采用不锈钢时、要选用焊接良好。内壁抛光的优质不锈钢,并采用自动氩弧焊接.以保证焊接良好，内壁光滑。由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化,导致比未焊接时更易受到腐蚀。同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中的微生物从而形成生物膜 对清洗和灭菌不利,因此焊接后还必须进行钝化处理 以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层。使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力，不锈钢管道内壁光洁程度以表面粗糙度Ra来衡量 表面粗糙度为0.5μm时可视为光滑 粗糙度为0，25μm时可视为镜面程度,世界卫生组织,WHO。药品生产质量管理规范、附录3。制药用水,中规定制药用水管道如采用不锈钢。其材料级别必须为316,管道抛光后的内表面的粗糙度的算术平均值。Ra.不得超过0,8μm.美国机械工程师协会生物工程设备.ASME、BPE、2014规定Ra小于或等于0，6μm 抛光可采用机械抛光或电抛光 而后者有利于改善不锈钢材料表面的抗腐蚀性.纯化水储罐的通气口是外界含尘，含菌空气侵入水系统的主要途径。因此必须安装效果确切的疏水性呼吸过滤器以防大气中的尘粒，细菌的倒灌。3，为防止纯化水在输送过程中或静止状态受到微生物的污染。纯化水的输送宜采用循环供水管道系统，并需保持一定的流速、使水流呈湍流状态，雷诺数Re、10000。以防止管壁形成微生物生物膜、生物膜是某些微生物应变的结果，它能保护微生物，一般的消毒剂很难将它杀灭，它的脱落便成了新的菌落 管路设计安装时要保持坡度，以利于放净剩水,还应避免出现使水滞留和不易清洗的部位,管道的某些部位流量过低,微生物在这些管道表面,阀门和其他区域容易形成生物膜。成为持久性的污染源，生物膜很难消除 最好是防止它的生成.4。纯化水储罐和输水系统的定期清洗是保证纯化水水质的重要手段、防止长期运行后。储罐和管道内壁产生沉积物及微生物积聚，使水质下降。纯化水储罐常用的消毒方式有臭氧消毒法和巴氏消毒法 也可使用饱和蒸汽消毒.如采用后者 则纯化水储罐必须耐压 不要使用不耐压且不宜放尽的平底储罐.5,4.3 注射用水常用于无菌药品的配料、直接接触无菌药品的包材，器具的最后淋洗以及作为灭菌注射用水的原料等、1。注射用水的制备可采用蒸馏法、反渗透法和超滤法。由于反渗透法 超滤法均存在一定的缺陷、因此蒸馏法是中国药典确认的唯一制备方式.蒸馏法以纯化水作为原料,通过蒸发。汽液分离 冷凝等过程，去除水中的化学物质，微生物及细菌内毒素 以达到现行 中华人民共和国药典.注射用水的标准,2、为保证注射用水在储存.输送的过程中不受到二次污染.对储罐。输送管道及管件的材质有特殊的要求.必须使用无毒,耐腐蚀，可消毒灭菌。内壁抛光的优质不锈钢 如316L不锈钢、或其他不污染注射用水的材料 使用不锈钢材料时.要求采用内壁抛光的不锈钢管、并采用自动氩弧焊接。以保证焊接良好，内壁光滑.由于不锈钢管道焊接后焊缝表面金相组织发生变化。导致比未焊接时更易受到腐蚀.同时焊接还会使不锈钢表面粗糙。容易滞留水中微生物形成生物膜、对清洗和灭菌不利.因此焊接后还必须进行钝化处理,以在不锈钢材料表面形成一层致密的氧化膜层 使它在常温下具有抗氧化和耐腐蚀的能力 注射用水储罐的通气口是外界含尘.含菌空气侵入注射用水系统的主要途径.因此 储罐的通气口必须安装0，22μm疏水性呼吸过滤器 防止微粒和微生物的侵入.3.为防止储存的注射用水受微生物污染,注射用水可采用70。以上保温循环的方式.原规范根据我国1998年版药品GMP的规定，储存方式包括80 以上保温储存和65。以上或4.以下保温循环的方式 根据使用经验.较高的储存温度也是不锈钢表面形成、红锈，的原因之一，故此次修订时。参照我国药品GMP 2010年修订 关于注射用水的条款，确定了70,以上保温循环的方式，药品生产企业可根据生产工艺要求和风险管理原则、通过验证自行确定注射用水的保存方式,为防止注射用水在输送或静止状态受到微生物污染，注射用水输送系统应采用循环供水方式、循环干管应保持一定的流速、使水流呈湍流状态.雷诺数Re、10000.以免微生物的再生和细菌内毒素的形成、原规范中规定循环主管水的流速不小于1.5m s。没有考虑到用水量的变化情况 当循环回路中有大用水量点时，如安瓿洗瓶机。使用点后的流量会降低。从而造成流速下降、比较有效的办法是控制循环系统末端的回水流速。从而保证整个循环回路中具有一定的流量。防止水流过慢 国际制药工程协会，ISPE。制药用水指南.中规定了此流速不应低于3ft.s.本标准据此提出了循环系统管道末端的回水流速不应小于1m s,另外、注射用水系统设计及安装时要严格保持坡度、避免出现水滞留及不易清洗的盲管,要求在水系统灭菌前能将管道中的剩水放尽、确保灭菌效果。关于循环系统中不循环支管段的长度问题、目前有不同的标准,原规范中规定不大于6倍,源自，国际制药工程协会,ISPE，制药用水指南，且其支管长度从主管中心开始计算 而.美国机械工程师协会，生物加工设备.ASME BPE,2014，中规定 L,D,2 其中L为从循环主管边计算的非循环支管长度,如有阀门则到阀门密封面、D为非循环支管的长度,根据制药行业实际经验。L,D，3.同时保持循环系统水的湍流状态、可有效避免支管中水的滞留问题,因此本标准修订时采用了不循环支管长度不超过支管直径3倍的标准 且长度从循环主管壁计算至支管阀门密封面.如图1所示 图1、纯化水、注射用水使用点支管长度示意图 实际使用时.对于支管管径较小，如DN15 的使用点，由于阀门结构原因 L,D，3较难满足、此时可考虑采用零死角的U形弯和阀门组件。或加大支管管径以满足要求。